TNF-α主要由巨噬细胞、NK细胞和T细胞产生，具有杀伤靶细胞和促进细胞凋亡，参与局部炎症和内皮细胞活化的作用。关于TNF与复发性流产的关系，我们已经在前文《揭开肿瘤坏死因子-α抑制剂神秘的面纱》中做了详细介绍。
临床上，我们经常会碰到这样一个问题：在使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白之后，TNF-α不降反升，甚至用的越多，升的越高，但是治疗效果依然非常显著，这到底是为什么呢？稍安勿躁，我们先来看两张老外做的图。
图1 在一项为期12周的随机对照研究中，10名强直性脊柱炎患者应用依那西普25mg biw im治疗12周后，CD4+T细胞内TNF-α明显升高，而安慰剂对照组TNF-α没有明显变化。
图2 在一项为期12周的二期临床试验中，16名乳腺癌患者治疗前血清TNF-α测不出，依那西普25mg biw im治疗后24h，TNF-α开始显著升高，随着治疗进展，TNF-α水平持续升高，直至第7天达到平台期，用药期间，TNF-α始终处于较高水平，直至第84天停药，TNF-α才下降到基线水平。
老外的研究和我们的问题不谋而合，读者们肯定等不及了，说了这么多，一直在卖关子，还是没有告诉我们为什么？其实，这两个老外在论文中已经做出了解释，就让我来给大家总结一下吧。
如上图所示，重组人Ⅱ型坏死因子受体-抗体融合蛋白（依那西普）是以基因工程技术融合了人类坏死因子2型受体与人类IgG1的Fc部位。它能竞争性结合TNF-α，阻止TNF-α结合到细胞表面与TNF-α受体结合，从而使TNF-α失去生物活性。作为机体最常见的负反馈机制，TNF-α与受体结合可以抑制TNF-α的合成。依那西普使这一抑制作用减弱，导致TNF-α合成增加。同时，依那西普与TNF-α的活性位点结合后，并不影响其免疫活性，也就是说，与依那西普结合的TNF-α依然可以作为抗原与其抗体结合，在体外被检测到。所以我们在临床观察到，患者在应用依那西普后，TNF不降反升。
讲完机制，我们再回到图2，该研究认为，当依那西普用量偏大时，有活性的TNF-α无法满足机体的生理需要，TNF-α的代偿性增高会持续不断，导致TNF-α呈不断上升趋势。相反，当依那西普用量合理或偏小时，TNF-α会在用药第七天迅速上升至一个平台期，此时有相对足够的有活性的TNF-α满足机体的生理需要，TNF-α的功能得到代偿，TNF-α停止继续升高，这也是付主任总是要求患者在用药1周后再复查TNF-α的原因。
到这里，肯定有读者会问，为什么用阿达木单抗，TNF-α就会显著降低？原因很简单，虽然两者的治疗作用相同，但两者的作用机制不同。
如上图所示，阿达木单抗（修美乐）是一种全人源抗TNF-α单克隆抗体。修美乐特异性、高亲和力与TNF-α结合，并阻止它与细胞表面TNF-α受体结合，从而拮抗TNF-α的生物活性。同为抗原抗体反应，与修美乐结合的TNF-α，无法再作为抗原与体外的TNF-α抗体结合，也就无法在体外被检测到。所以我们在临床观察到，患者在应用修美乐后，TNF-α显著下降。
好啦，今天就先解答这两个问题，欲知后事如何，请听下回分解。
参考文献：
(1) J Zou, M Rudwaleit, J Brandt, et al,Ann Rheum Dis 2003，62:561–564.
(2) Srinivasan M, Martin F, Sethupathi RM,et al, Clin Cancer Res 2004，10:6528-6534.
3) R.E. Kast, Leukemia Research 2005, 29：1459–1463.
